大阪大学・蛋白質研究所・多田隈尚史助教、原田慶恵教授、東京大学大学院新領域創成科学研究科上田卓也教授、増渕岳也大学院生(現：東京大学定量研究所・プロジェクト研究員)、京都大学・理学部化学科・遠藤政幸准教授、杉山弘教授は、東京大学大学院薬学系研究科、船津高志教授、飯塚怜助教、早稲田大学ナノ理工学専攻・庄子習一教授らと、遺伝子回路の集積化に世界で初めて成功しました。

遺伝子を狙い通りにオン・オフできれば、医療等に有効であると期待されます。遺伝子回路は、周囲の環境に応じてどのように遺伝子をオン・オフするかを記述する技術です。そのため、複雑な遺伝子回路の設計ができれば、その時々の状況に応じて遺伝子のオン・オフを変えられるので、細胞の運命を精密に制御できると期待されます。しかし、従来の技術では回路の複雑度に限界がありました。これは、関与する因子(酵素や標的遺伝子)が溶液中を自由に漂いながら反応する従来の技術では、意図しない反応を完全には防げないという問題がありました （図1） 。本研究では、ナノメートルサイズのシートの上に、関与する因子を固定化し、シート上で反応が完結するようにしました(ナノチップ)。その結果、様々な種類のナノチップを混ぜ合わせるだけで、回路を構築できるようになり、設計自由度が向上しました。

今回は、試験管内での実証実験ですが、今後、細胞や個体内での検証が期待されます。本研究成果は、英国科学誌「Nature Nanotechnology」に、7月24日（火）午前0時（日本時間）に公開されました。

図1　集積化による効果

遺伝子回路は、合理的な設計を通して、遺伝子発現制御 をプログラム可能であるので、有用です。しかし、従来の遺伝子回路では、個々の因子が溶液を漂いながら自由に相互作用するので、非特異的相互作用を完全に排除することができず、意図しない反応が起きてしまうという本質的な問題がありました。

大阪大学多田隈助教、原田教授、東京大学上田教授、増渕大学院生(当時)、京都大学遠藤准教授、杉山教授らの研究グループでは、ナノメートル精度で分子の空間配置を制御できるDNAナノ構造技術 を用いて、遺伝子発現反応に関わる因子を集積化し （図2） 、因子間の距離とそれに伴う衝突頻度を制御することで、転写 反応(設計図であるDNAから、RNAを合成)の合理設計を実現しました。また、距離による反応制御の手法を応用することで、光照射による遺伝子回路の書き換えや、様々な物質材料由来のセンサーを用いた多種生物シグナルの検出・演算が可能となり、従来の生物材料のみを用いた遺伝子発現技術 と比べて設計自由度が向上しました。

図2　集積型ナノチップ(左：模式図、右:原子間力顕微鏡(AFM)像)

集積型ナノチップ上には、反応に必要な因子が全て揃っており、検出・演算・出力が1チップで完結しています(自律ナノチップ)。細胞の状況を検査・診断し、その場での応答物質生産が1チップ上で可能かどうかを試験管内で検証したところ、人工細胞を対象としたモデル実験に成功しました。今後、細胞や人工細胞の運命制御を通した医療への展開・貢献が期待されます。

本研究成果は、2018年7月24日（火）午前0時（日本時間）に英国科学誌「Nature Nanotechnology」（オンライン）に掲載されました。
タイトル：“Construction of integrated gene logic-chip”
著者名：Takeya Masubuchi, *Masayuki Endo, Ryo Iizuka, Ayaka Iguchi, Dong Hyun Yoon, Tetsushi Sekiguchi, Hao Qi, Ryosuke Iinuma, Yuya Miyazono, Shuichi Shoji, Takashi Funatsu, *Hiroshi Sugiyama, Yoshie Harada, *Takuya Ueda, and *Hisashi Tadakuma
*：責任著者

なお、本研究は、科学研究費補助金(新学術領域研究”分子ロボティクス(#15H00798, 24104002)”、”ノンコーディングRNAネオテクソノミ(#26113007)”、若手研究A、基盤研究B、挑戦的萌芽研究(#24687018,16KT0068, 15K14485)、特別研究員奨励費(#15J08491)等)、科学技術振興事業団(JST)(CREST(#JPMJCR1333)、COI)、等の研究の一環として行われ、旭硝子財団、双葉電子財団、浜口生化学財団の御支援を得て行われました。

20世紀に電子回路が大きく発展し、スマホが行き渡り、AIが進化しました。遺伝子回路もより複雑な処理をより高速に実現できれば、細胞の運命制御を通して、iPS細胞等の再生医療や、癌のような病気の予防等の高度な処理が可能になり、”治療から予防へ”という医療の質的転換を具現化すると期待されます。