大阪大学大学院医学系研究科武田吉人助教、熊ノ郷淳教授ら（呼吸器・免疫内科学）の研究グループは、独自に作成したCOPDモデルマウスの長期にわたる研究から、本マウスが加齢とともにCOPDを進行させるだけでなく、様々な老化表現型を示すことを突き止めました （図1） 。

慢性閉塞性肺疾患COPDは、21世紀の国民病ともいわれ、世界で2億、国内600万人の患者が推定されています。COPDは肺の老化を進行させることが知られていますが、COPDと老化の関係についてはほとんど解明されていませんでした。

今回、研究グループは、COPDモデルマウスが、COPDだけでなく、骨粗鬆症、体重減少、短命といった症状を示す老化マウス であることを見出しました。さらに、本モデルマウスで老化を引き起こすメカニズムとして、テトラスパニンCD9とCD81の発現が低下すると、抗老化分子として知られるサーチュイン（SIRT-1）の発現が低下し、これが種々の細胞死（アポトーシス）や慢性炎症を誘導することを突き止めました。

本発見により、肺疾患において重要な機能（COPDのブレーキ役）をしているテトラスパニンが、老化鍵分子（サーチュイン）の発現を維持することで、老化ブレーキ役としても働いていることが示されました。テトラスパニンの発現や機能を亢進させる薬剤を開発することで、21世紀の国民病といわれるCOPDだけでなく、老化進行を抑制する薬剤の開発に繋がることが期待されます。

本研究成果は、2018年3月23日（金）に英国科学誌「Scientific Reports」（オンライン）に掲載されました。

図1　肺を守るたんぱく質から老化メカニズムの解明。
テトラスパニン(CD9/CD81)の発現低下に伴い、サーチュイン(SIRT1)の発現が低下し、これが骨粗鬆症や体重減少といった老化現象を引き起こす。

慢性閉塞性肺疾患(COPD)は、21世紀の国民病ともいわれています。気管支拡張剤などの対症療法はあるものの、根本的な治療薬は皆無で、2030年には世界死因の第三位になることも予想されています。さらに、喫煙や大気汚染が主な原因で発症するCOPDは、肺の生活習慣病ともいわれ、老化に伴って発症することから老化促進肺ともみなされていましたが、COPDと老化の関係についてはほとんど解明されていませんでした。

これまでに武田助教らは、肺に高発現しているテトラスパニンのうち、機能と分布の類似した2種類のテトラスパニンCD9とCD81の二重欠損マウスが、ヒトに類似したCOPDモデルになることを見出していました（Takeda et al. TheJournal of Biological Chemistry, 2008）。今回、この独自に作成したCOPDモデルの長期にわたる研究から、本マウスが加齢とともに進行するCOPDだけでなく、COPDに併存するとされる骨粗鬆症、体重減少、さらには白内障、性腺萎縮、脱毛、白内障を含む多様な老化表現型を示し、野生型マウスより3割程度短命となることを明らかにしました。さらに、本マウスが多様な老化表現型を示すメカニズムとして、テトラスパニンCD9とCD81の発現が低下すると、抗老化分子として知られるサーチュイン（SIRT-1）の発現が低下することで、種々の細胞死（アポトーシス）や慢性炎症を誘導することを突き止めました。

慢性閉塞性肺疾患COPDの病態だけでなく治療につながる研究となります。特に、COPDは加齢とともに罹患数が増加することやCOPDと老化の病態が類似していることから老化促進肺とも考えられていましたが、その詳細は不明でありました。今回の研究により、肺の疾患と老化との関係を明らかにすることができました。さらに、本研究にて注目したテトラスパニンは、COPDと老化の両面において治療標的となりうることも示唆されました。

本研究成果は、2018年3月23日（金）に英国科学誌「Scientific Reports」（オンライン）に掲載されました。
タイトル：Double deletion of tetraspanins CD9 and CD81 in mice leads to a syndrome resembling accelerated aging
著者名：Yingji Jin ¹ , Yoshito Takeda ^1* , Yasushi Kondo ² , Lokesh P. Tripathi ³ , Sujin Kang ¹ , Hikari Takeshita ⁴ , Hanako Kuhara ¹ , Yohei Maeda ¹ , Masayoshi Higashiguchi ¹ , Kotaro Miyake ¹ , Osamu Morimura ¹ , Taro Koba ¹ , Yoshitomo Hayama ¹ , Shohei Koyama ¹ , Kaori Nakanishi ¹ , Takeo Iwasaki ¹ , Satoshi Tetsumoto ¹ , Kazuyuki Tsujino ¹ , Muneyoshi Kuroyama ¹ , Kota Iwahori ¹ , Haruhiko Hirata ¹ , Takayuki Takimoto ¹ , Mayumi Suzuki ¹ , Izumi Nagatomo ¹ , Ken Sugimoto ⁴ , Yuta Fuji ² , Hiroshi Kida ¹ , Kenji Mizuguchi ³ , Mari Ito ³ , Takashi Kijima ¹ , Hiromi Rakugi ⁴ , Eisuke Mekada ⁵ , Isao Tachibana ¹ & Atsushi Kumanogoh ¹ （＊責任著者）
所属：
1.　大阪大学大学院医学系研究科 呼吸器・免疫内科学
2.　大日本住友製薬
3.　国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所
4.　大阪大学大学院医学系研究科 老年・総合内科学
5.　大阪大学 微生物病研究所細胞機能分野