大阪大学大学院医学系研究科の傍嶋智明特任研究員（常勤）、吉村信一郎講師、原田彰宏教授ら（細胞生物学）の研究グループは、細胞内コレステロール輸送の新たな経路を発見しました。

生体を構成する1つ1つの細胞は、外側と内側を隔てる脂質の膜に包まれており、その脂質の成分のひとつにコレステロールがあります。血液中のコレステロールが細胞に取り込まれた後、細胞の中をどのように運ばれて利用されるかについては未解明な部分がありました。

本研究では、膜の袋（小胞）の輸送 を司るタンパク質Rab11 と、脂質輸送タンパク質 OSBP が、新規タンパク質RELCH を介してコレステロールを運ぶことを発見しました（ 図1 、 図2 ）。また、このRab11-RELCH-OSBP複合体が、細胞内に取り込まれたコレステロールを、リサイクリングエンドソーム とよばれる、コレステロールを多く含む細胞小器官 を経由してゴルジ体に輸送することを解明しました。これは従来知られていた輸送経路とは異なる新しい経路です。

コレステロールの新たな輸送経路の発見は、脂質の細胞内輸送の全容解明の一端を担うものであり、コレステロール代謝異常に対する薬の開発につながることが期待されます。本研究成果は、米国科学誌「The Journal of Cell Biology」に、3月7日（水）に電子版で公開され、4月5日（木）に出版される予定です。

図1　Rab11-RELCH-OSBP複合体がコレステロールを運ぶ経路の模式図

図2　Rab11をつけた赤いビーズとOSBPをつけた緑のビーズの溶液にRELCHを混ぜるとビーズがくっつく

コレステロールは細胞膜や様々な細胞小器官の脂質二重膜を構成する成分の1つです。血液中のコレステロールは、細胞の受容体を介して細胞内に取り込まれた後、リソソームまで運ばれ、ゴルジ体を経由してから、脂質二重膜の構成成分として利用されたり、ホルモンの原料となったり、脂肪滴として細胞内に貯蓄されたりすると考えられています （図3） 。しかし、コレステロールがリソソームからどのようにどのようにゴルジ体まで運ばれるかについては、その経路はまだ完全には解明されていませんでした。

一方、タンパク質Rab11は、リサイクリングエンドソームとよばれる細胞小器官に局在して、小胞輸送に働くことが知られていました。リサイクリングエンドソームがコレステロールを多く含むことは報告されていましたが、コレステロールの輸送に関与するのかについては不明でした。

今回、傍嶋特任研究員らは、Rab11の結合タンパク質を探索し、新たなタンパク質RELCHを同定しました。さらにRELCHの結合タンパク質として、コレステロールをゴルジ体に輸送する分子であるOSBPを同定し、Rab11、RELCH、OSBPがタンパク質複合体を形成していることを解明しました （図4） 。

また、Rab11、RELCH、OSBP のいずれかをなくした細胞では、ゴルジ体のコレステロール含量が減少することを観察しました。

これらの結果は、Rab11-RELCH-OSBPという3つの分子から成るタンパク質複合体が、コレステロールをリサイクリングエンドソームからゴルジ体に輸送することを示しています。

これまでも、細胞内のコレステロールの輸送経路として、いくつかの経路が発表されていましたが、本研究によって、コレステロールの細胞内輸送の機序に、以下の新たな知見が加えられました。

（1）Rab11-RELCH-OSBP 複合体がコレステロール輸送に機能すること、
（2）リサイクリングエンドソームがコレステロールのゴルジ体への輸送の中継役として働くこと、
（3）リサイクリングエンドソームとゴルジ体が直接に接触してコレステロールを運ぶ経路が存在すること。

図3　細胞内のコレステロールの輸送経路の模式図

図4　Rab11-RELCH-OSBP複合体の構造

コレステロールは、細胞膜や細胞小器官の脂質二重膜の構成成分であり、さらにホルモンの原料となったり、脂肪滴として貯蓄されるなどの多様な働きをもち、生体や細胞の環境を整えています。そのため、細胞内のコレステロールの動態を明らかにすることは、生命現象ならびに疾患のメカニズムを理解する上で非常に重要です。本研究によってコレステロールの新たな輸送経路ならびにそのメカニズムを明らかにしたことは、生命科学研究の発展に貢献すると同時に、コレステロール代謝異常による様々な病気に対する新たな治療薬の開発にもつながることが期待されます。

本研究成果は、2018年3月7日（水）に米国科学誌「The Journal of Cell Biology」に電子版で公開され、2018年4月5日（木）に出版される予定です。

タイトル：The Rab11-binding protein RELCH/KIAA1468 controls intracellular cholesterol distribution

著者名：Tomoaki Sobajima1,2, Shin-ichiro Yoshimura ^1,* , Tomomi Maeda ^1,2 , Haruhiko Miyata ³ , Eiji Miyoshi ² , and Akihiro Harada ^1,* （*責任著者）

1. 大阪大学 大学院医学系研究科 細胞生物学
2. 大阪大学 大学院医学系研究科 消化器疾患病態研究室
3. 大阪大学 微生物病研究所 遺伝子機能解析分野

なお、本研究は文部科学省科学研究費補助金、公益財団法人三菱財団および武田科学振興財団の支援によって行われました。

本研究によって、リサイクリングエンドソームからゴルジ体へコレステロールが直接受け渡されることや、その過程に3種類の分子からなる複合体が大事なことが明らかになりました。この発見は、生命科学研究の発展に貢献すると同時に、動脈硬化や神経の病気など、コレステロール代謝異常による病気に対する新たな治療薬の開発にもつながることが期待されます。