大阪大学微生物病研究所の若林卓研究員、内藤尚道助教、高倉伸幸教授らの研究グループは、血管の内腔を覆う血管内皮細胞の中に血管を作る源となる血管内皮幹細胞が存在することを世界にさきがけて発見しました。

幹細胞性を維持した血管再生が可能となり、長期にわたる血管の再構築によって、血友病や虚血性疾患など血管内皮細胞が病態に関与する多くの疾患に対する新たな治療法の開発につながることが期待されます。

本研究成果は、米国科学誌「Cell Stem Cell」に、2月9日（金）午前2時（日本時間）に公開されました。

全身に張り巡らされている血管は、血液を体の隅々まで届けるだけでなく、様々な生理活性物質を分泌して組織や臓器を正常に維持しています。多くの組織には、組織が障害された際に細胞を産生し組織を再生する幹細胞が存在することが知られています。しかし、血管ではこのような組織再生における中心的な役割を果たす幹細胞が見つかっていなかったため、血管を再生させることは困難とされていました。これに対し我々は、血管の幹細胞を同定し血管の再生医療につながる技術の開発を目指して取り組んできました。

血友病Aでは血液を固める血液凝固因子のうち、肝臓の血管内皮細胞で産生される凝固第Ⅷ因子が低下または欠乏しています。本研究では、マウスにおいて正常な凝固第Ⅷ因子を発現する血管内皮幹細胞を移植すると、血管内皮細胞が置き換わり血友病の止血異常を改善できることを明らかにしました。更に、血管内皮幹細胞を血管障害部位に移植すると、長期間にわたって血管を再生させることができ、幹細胞を用いた細胞移植法、即ち血管内皮幹細胞移植法をマウスモデルにおいて世界にさきかげて開発しました。

本研究成果により、血管内皮幹細胞が存在することが世界で初めて明らかとなりました。この幹細胞を用いることで、血管の再生や障害された血管内皮細胞の置換が可能となり、今後、血友病や虚血性疾患など血管内皮細胞の機能障害が原因で生じる様々な疾患に対する新たな治療法の開発に貢献することが期待されます。

血管は全身に張り巡らされ、血液を全身に送り、生命の維持に必須の役割を果たしています。血管は内腔を覆う血管内皮細胞と、その周囲を取り囲む壁細胞から構成されています。血管内皮細胞は血管の構成要素となるだけでなく、血液と組織が酸素や栄養素などの物質交換を行う場として働き、さらには様々な生理活性物質を産生して組織や臓器の機能を維持する働きがあります。

これまで、この血管内皮細胞がどのようにして生体中で維持され、障害された時に修復されるか詳しく分かっていませんでした。細胞の維持・修復は、他の多くの組織では幹細胞が存在し、その役割を担っていることが知られています。従来、骨髄に血管内皮前駆細胞（EPC）と呼ばれる細胞が存在して、血管再生が必要な領域で血管内皮細胞に分化して血管の再構築に貢献していると言われてきました。しかし近年、EPCによる血管への貢献性は一過性であり、長期にわたって血管を構築しうる血管の幹細胞は発見されていませんでした。そこで、我々は血管の再生・維持において中心的な役割を果たす幹細胞が血管壁の中に存在しているのではないかという仮説を立て、血管内皮幹細胞を探索する研究に取り組んできました。

私たちは、これまでに幹細胞の同定法として知られているSide Population（SP）法（原理的には薬剤排出能が高いことで幹細胞を同定する）を用いて、既存の血管の中のごく一部の特殊な血管内皮細胞が大量に血管内皮細胞を産生する能力を有することを報告してきました。そこで、本研究では最初に、その特殊な血管内皮細胞を肝臓の血管から分離して、網羅的遺伝子解析を行うことで、その特殊な内皮細胞に特異的に発現する分子（CD157）を同定しました。CD157 陽性の血管内皮細胞は、全身の太い血管の内腔に存在していることが明らかとなりました。またCD157陽性血管内皮細胞は、試験管内で大量に血管内皮細胞をつくり出すことができ、また生体内でも血管が障害された際には多数の血管内皮細胞を作り出して血管を再生させる働きをもつ幹細胞であることが判明しました （図1） 。この血管内皮幹細胞を、マウスの血管障害部位に移植すると長期間にわたって血管を再生させることができ、幹細胞を用いた細胞移植法、即ち血管内皮幹細胞移植法をマウスモデルにおいて世界で初めて開発しました （図2） 。

血友病Aでは血液を固める血液凝固因子のうち、肝臓の血管内皮細胞で産生される凝固第Ⅷ因子が低下または欠乏しています。そこで、血管内皮幹細胞移植法を用いて血友病マウスに第Ⅷ因子を産生することができる内皮幹細胞の移植を行うと、肝臓の血管内皮細胞を置き換えることができ、長期間にわたって第Ⅷ因子を作り出すことが可能となり、血友病Aモデルマウスの止血異常を改善することができました （図3） 。

本研究により発見された血管内皮幹細胞をより詳細に解析することで、今後血友病や虚血性疾患など血管内皮細胞の機能障害が原因で生じる様々な疾患に対する新たな治療法の開発に大きく貢献することが期待されます。

本研究成果は、2018年2月8日（木）正午（米国東部時間）〔2月9日（金）午前2時（日本時間）〕に米国科学誌「Cell Stem Cell」（オンライン）に掲載されました。

“ CD157 marks tissue resident endothelial stem cells with homeostatic and regenerative properties”
「血管の恒常性維持と再生に貢献するCD157陽性組織常在型血管内皮幹細胞の同定」

Taku Wakabayashi, Hisamichi Naito, Jun-ichi Suehiro, Yang Lin, Hideya Kawaji, Tomohiro Iba, Tsukasa Kouno, Sachi Ishikawa-Kato, Masaaki Furuno, Kazuhiro Takara, Fumitaka Muramatsu, Jia Weizhen, Hiroyasu Kidoya, Katsuhiko Ishihara, Yoshihide Hayashizaki, Kohji Nishida, Mervin C. Yoder, Nobuyuki Takakura

本研究は、科学研究費補助金、日本医療研究開発機構（AMED）再生医療実現拠点ネットワークプログラム「再生医療における血管形成制御技術の開発」（平成25〜29年度）、次世代がん医療創生研究事業（P-CREATE）「腫瘍血管正常化によりがん悪性化を制御する治療法の開発」（平成28〜30年度）、老化メカニズムの解明・制御プロジェクト「個体・臓器老化研究拠点」の研究支援（平成29〜33年度）を受けて実施されました。