大阪大学微生物病研究所／免疫学フロンティア研究センターの齋藤史路特任研究員、平安恒幸特任助教、荒瀬尚教授らの研究グループは、ヒトに感染する熱帯熱マラリア原虫が免疫応答を抑えて重症化を引き起こす分子メカニズムを発見しました。本研究成果はマラリアに対するワクチン開発や治療薬の開発に大きく貢献すると期待されます。

図1　熱帯熱マラリア原虫による免疫抑制機構
熱帯熱マラリア原虫のRIFINというタンパク質は、LILRB1という免疫抑制化受容体を介して免疫応答を抑えることが判明した。さらに、LILRB1を介した免疫抑制がマラリア重症化に関与していることが明らかになった。

マラリア は世界三大感染症 のひとつであり、毎年およそ3億人が罹患し、50万人ほどが死亡すると報告されていますが、これまでに有効なワクチンの開発は成功しておりません。ヒトに感染するマラリア原虫のうち、熱帯熱マラリア原虫 が特に重症化を引き起こします。また、マラリアは感染しても十分な免疫が獲得されないため、何度も感染することから、マラリア原虫には我々の免疫システムから逃れるメカニズムが存在すると考えられます。

サイトメガロウイルスやヘルペスウイルスなどの潜伏感染するウイルスは、免疫細胞に発現している抑制化受容体に結合する分子を感染細胞上に発現させることで宿主の免疫応答を抑えて、体内から排除されないようにしています。しかし、マラリア原虫を含めてウイルス以外の病原体では、抑制化受容体を介して免疫応答を抑制するメカニズムの存在は明らかになっておりません。一方、赤血球に感染するマラリア原虫も感染赤血球上にマラリア原虫由来の様々なタンパク質を発現させることから、マラリア原虫にも宿主の免疫担当細胞と相互作用して免疫応答を逃れるメカニズムが存在する可能性が考えられました。そこで、我々は感染赤血球上に発現するマラリア原虫由来のタンパク質がマラリア原虫に対する免疫応答にどのように関与しているかを解明することを目的として研究を実施してきました。

様々な抑制化受容体と熱帯熱マラリア原虫に感染した赤血球との相互作用を解析したところ、抑制化受容体LILRB1に結合する分子が熱帯熱マラリア原虫に感染した赤血球上に発現していることが判明しました （図2） 。そこで、質量分析法にて解析することによって、LILRB1に結合する分子が熱帯熱マラリア原虫のRIFINであることが判明しました。マラリア感染では抗体産生が重要な免疫応答の一つであり、LILRB1は抗体を産生するB細胞に強く発現しています。そこで、RIFINを発現するマラリア原虫の感染赤血球を用いて、B細胞による抗体産生に与える影響を解析したところ、感染赤血球上に発現するRIFINはB細胞からの抗体産生を抑えることが判明しました（ 図3 左）。また、感染赤血球を攻撃するナチュラルキラー細胞にもLILRB1は発現しています。そこで、ナチュラルキラー細胞を解析すると、RIFINがナチュラルキラー細胞の活性化を抑制することがわかりました（ 図3 右）。さらに、LILRB1とRIFINの結合がマラリアの重症化と関連があるかどうか調べたところ、重症化しなかった患者に比べて重症化した患者の感染赤血球上にはLILRB1と結合するRIFINが強く発現していることがわかりました （図4） 。これらのことからLILRB1とRIFINの結合はマラリアの重症化に関与していることが明らかになりました。本研究により、熱帯熱マラリア原虫には抑制化受容体を介して免疫応答を抑制するメカニズムが存在し、それがマラリアの重症化に関与していることが明らかになりました。今後、LILRB1とRIFINとの結合の阻害法を研究することで、マラリアワクチンの開発やマラリアの重症化を防ぐ治療薬の開発に貢献することが期待されます。

図2　マラリア原虫感染赤血球上のRIFINにLILRB1が結合する。

図3　マラリア原虫のRIFINは抗体を産生するB細胞や感染赤血球を攻撃するナチュラルキラー細胞の活性化を抑制する。

図4　重症化マラリア患者の感染赤血球にはLILRB1に結合するRIFINが発現している。

マラリア原虫は動物の体内では主に赤血球に感染し、赤血球内で増殖します。本研究では、熱帯熱マラリア原虫のRIFIN というタンパク質が感染した赤血球上に発現し、LILRB1 という免疫応答を抑制する受容体に結合することを見出しました。さらに、RIFINが熱帯熱マラリア原虫に対する免疫応答を抑制し、その結果、重篤な感染症が引き起こされることを発見しました （図1） 。

本研究によって、マラリア原虫には抑制性の免疫受容体（抑制化受容体）を利用して免疫応答を抑えるという新たなメカニズムが存在し、その免疫抑制機構がマラリア重症化に関与していることが世界で初めて明らかになりました。本研究成果は、今後、予防効果の高いマラリアワクチンや治療薬の開発に大きく貢献することが期待されます。

本研究成果はNature誌に掲載されました（日本時間11月30日午前3時オンライン掲載）。
タイトル：“Immune evasion of Plasmodium falciparum by RIFIN via inhibitory receptors”「熱帯熱マラリア原虫のRIFINによる抑制化受容体を介した免疫逃避機構」
著者名：Fumiji Saito ^* , Kouyuki Hirayasu ^* , Takeshi Satoh, Christian W. Wang, John Lusingu, TakaoArimori, Kyoko Shida, Nirianne Marie Q. Palacpac, Sawako Itagaki, Shiroh Iwanaga, EizoTakashima, Takafumi Tsuboi, Masako Kohyama, Tadahiro Suenaga, Marco Colonna, JunichiTakagi, Thomas Lavstsen, Toshihiro Horii, Hisashi Arase
^* These authors equally contributed to this work.
Nature 日本時間 11月30日午前3時 オンライン掲載

本研究は、科学研究費補助金、日本医療研究開発機構（AMED）感染症研究革新イニシアチブ（J-PRIDE）の研究支援を受けて実施されました。