生命科学・医学系

2017年7月12日

研究成果のポイント

・深刻なダメージを受けたDNAの修復を担う新たなタンパク質SCAIを発見。
・SCAIは遺伝性乳がん、卵巣がんを抑制する遺伝子BRCA1が適切に働くために重要な役割を果たしていることが判明。
・がんのメカニズムの理解を促進し、より効果的ながん治療の発展に寄与すると期待。

概要

大阪大学大学院理学研究科の小布施力史教授らの研究グループは、遺伝性乳がん、卵巣がんを抑制する遺伝子BRCA1(ブラカワン)の働きを助けるタンパク質SCAI(スキャイ)を新たに発見しました。

DNAに損傷が蓄積していくと、がんや老化を引き起こしやすくなりますが、それに対して生物は、損傷したDNAを修復する様々な仕組みを備えています。BRCA1はDNA修復に関わる遺伝子のひとつで、これが適切に働かないことが原因で乳がんや卵巣がんになることが知られています。医療の現場では、がんの発症前診断に利用され、BRCA1の変異で生じたがんに効果的な治療薬(抗がん剤)も作られています。しかしながら、BRCA1そのものを制御するメカニズムは、未だ多くの部分が未解明です。

小布施教授らの研究グループは、SCAIの機能を調べるために、BRCA1の変異によるがんに効く抗がん剤を用いた実験を行ったところ、SCAIタンパク質を人工的に働かなくした細胞が、抗がん剤の影響を受けやすくなりました。このことから、SCAIが働けなくなることに連動して、BRCA1がDNAを適切に修復することができなくなることが明らかになりました。(参照)

今後、今回発見したSCAIが詳しく解析されることによって、BRCA1の変異が引き起こすがん発生のメカニズムの理解が進み、発症前診断やより効果の高い予防薬、がん治療法の開発につながると期待されます。

本研究成果は、2017年7月12日(水)午前1時(日本時間)に国際雑誌「Cell Reports」のオンライン版で公開されました。

図 DNA切断の修復においてBRCA1が働くためにはSCAIが必要

研究の背景と研究成果

生物の設計図であるDNAは、紫外線や放射線、化学物質、ウィルスなどにより絶えず損傷を受けており、中でも、DNAの二本鎖が同時に切断された場合は、生命にとって深刻な影響をもたらします。一方、生物にはDNA二重鎖切断※1を修復する仕組みが備わっており、切断されたDNAの断面を整えてそのままつなぎ直す「非相同末端結合※2」と、切断時に失われた部分を補って元通りに直す「相同組換え修復※3」を使い分けています。この使い分けが適切に行われないと、過度のDNA配列の欠落や、DNA配列が異なる染色体に移動してしまう転座、重複が生じるなどの変異が蓄積し、がんや老化のリスクが高まると共に、様々な疾病が引き起こされると考えられています。

BRCA1は変異すると乳がんを引き起こす遺伝子として発見されました。その後の研究によって、BRCA1は相同組換え修復に重要な役割を果たし、がんを防いでいることがわかってきましたが、BRCA1そのものを制御するメカニズムは、未だ多くの部分が未解明です。

今回、小布施教授らの研究グループは、BRCA1の制御に関わるタンパク質SCAIを新たに発見しました。SCAIは、小布施教授らの研究グループが過去に見出したタンパク質群(Nozawa et al., (2010) Human POGZ modulatesdissociation of HP1alpha from mitotic chromosome arms through Aurora B activation. Nature Cell Biology,)の中から、質量分析器を用いたプロテオミクス解析※4と放射線や抗がん剤への感受性実験によってDNA修復に関わるタンパク質として見出したものです。BRCA1の変異によるがんに効果的な抗がん剤を、SCAIタンパク質を人工的に働かなくした細胞に反応させると、修復に失敗した異常な染色体が観察されました。この結果はBRCA1を働かなくした場合と同様であったことから、SCAIはDNA修復を助けていることが分かりました。さらに、高解像度レーザー顕微鏡による詳細な観察を行ったところ、SCAIはDNAの二本鎖切断箇所に集まり、BRCA1を邪魔するRIF1(リフワン)というタンパク質の機能を抑えることによって、間接的にBRCA1の働きを助けていることが明らかとなりました。SCAIの有無によって、BRCA1の働きがコントロールされていると考えられます。

本研究成果が社会に与える影響(本研究成果の意義)

BRCA1遺伝子に変異があると、乳がんを発症する生涯リスクが80%以上になることが報告されています。近年では、このBRCA1に変異があるかどうかを調べることで、将来の乳がん、卵巣がんの発症確率を調べる検査が医療現場で実用化されています。さらに、最新の研究では、BRCA1が関わるDNA修復の異常が原因で生じたがん細胞に、劇的な効果をもたらす抗がん剤Olaparib(オラパリブ)※5が作られてアメリカで承認されるなど、BRCA1を中心としたがんの予防、治療法の研究開発が世界中で盛んに行われています。今後、今回発見したSCAIが詳しく解析されることによって、BRCA1の変異が引き起こすがん発生のメカニズムの理解が進み、発症前診断やより効果の高い予防薬、がん治療法の開発につながると期待されます。

特記事項

本研究成果は、2017年7月12日(水)午前1時(日本時間)に国際雑誌「Cell Reports」のオンライン版で公開されました。
タイトル:Inhibition of RIF1 by SCAI Allows BRCA1-Mediated Repair
著者名:Shin-Ya Isobe, Koji Nagao, Naohito Nozaki, Hiroshi Kimura, and Chikashi Obuse

本研究は、日本学術振興会(JSPS)特別研究員制度特別研究員奨励費「ヘテロクロマチンにおけるDNA修復メカニズムの解明:13J02547」と、JSPS科学研究費補助金基盤研究(B)「構成的ヘテロクロマチンと条件的ヘテロクロマチンの共通点と相違点:JP16H04739」、挑戦的萌芽研究「クロマチン高次構造・核内配置に関与するXIST様非コードRNAの探索:JP26650002」、新学術領域研究(研究領域提案型)「ヘテロクロマチンの構造と機能の理解:JP25116004」、「計測と再構築による生細胞内クロマチンダイナミクスの高次元的理解:JP25116005」、「ゲノムアダプテーションのためのクロマチン高次構造形成メカニズムの解明:JP25125702」、「修復とヘテロクロマチンとのカップリング機構:JP25131701」、マトリックスサイエンス(株)、三菱財団、アステラス病態代謝研究会、上原生命科学財団、住友財団の助成を受けて行われました。

用語説明

※1 DNA二重鎖切断
二本鎖のDNAが切断されて生じる損傷のことで、細胞にとって最も脅威なDNA損傷の1つと考えられている。DNA二重鎖切断が修復されないと、細胞は正常に増殖することができず、がん化や細胞死を引き起こすことが知られている。

※2 非相同末端結合
DNA二重鎖切断の修復経路の1つで、近くのDNA末端同士を結合して修復する。放射線などにより生じる損傷に対して素早く反応することができるが、切断部位のDNA情報が一部欠損してしまう場合が多い。

※3 相同組換え修復
DNA二重鎖切断の修復経路の1つで、損傷がおきた部分と同一の正常な配列を探し出して、鋳型にして組換え機構により修復する。多くの場合、DNA情報の欠損が発生しないが、鋳型となる同一のDNA配列がない時は働けない。また、非常に似通った配列を間違えて鋳型としてしまい、DNA情報の変異を引き起こしてしまう欠点がある。

※4 質量分析器を用いたプロテオミクス解析
細胞内で働いている全タンパク質の中から、目的のタンパク質を壊れないように精製し、一緒に結合してきた他のタンパク質を質量分析器により解析することで、目的タンパク質と結合しているタンパク質を網羅的に同定する手法。

※5 Olaparib(オラパリブ)
2014年、アメリカ食品医療品局(FDA)により承認された抗がん剤で、BRCA1に変異をもつがん患者に対して高い効果性を持つ。DNA複製時に相同組換え修復で直すべき複雑なDNA二重鎖切断を生じさせる。BRCA1に変異を持つ細胞では、相同組換え修復が正常に行われないため、Olaparibにより生じた複雑なDNA二重鎖切断を直すことができず、細胞死が誘導されることで、BRCA1に変異をもつがんに効くと考えられている。

参考URL

大阪大学 大学院理学研究科 生物科学専攻 染色体構造機能学研究室
http://www.bio.sci.osaka-u.ac.jp/bio_web/lab_page/obuse/

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