大阪大学大学院医学系研究科の山本聡子大学院生（腎臓内科学）、貝森淳哉寄附講座准教授（先端移植基盤医療学）、猪阪善隆教授（腎臓内科学）らの研究グループは、腎臓の難病である、1型髄質嚢胞（のうほう）腎(MCKD1) について、新しい遺伝子異常部位を明らかにしました。また、この異常遺伝子から生じる異常タンパク質 （図1） の性質を初めて明らかにしました。

1型髄質嚢胞腎は、ほとんど症状がないにも関わらず突然腎機能が低下し、透析治療が必要となる難病で、これまでに原因遺伝子は見つかっていましたが、異常部位が解析困難な遺伝子配列の中に存在し、治療はおろか、診断もほとんど不可能と考えられていました。

今回、貝森寄附講座准教授らの研究グループは、患者さんから提供された遺伝子を次世代シークエンサー で詳細に解析することにより、従来とは異なった部位に異常が存在することを明らかにしました。これにより、この病気の正確な診断が可能になりました。また、発見された遺伝子配列を元に、異常タンパク質の詳しい性質が明らかになり、今後、難病MCKD1が引き起こされる仕組みの解明が期待されます。

本研究成果は、欧州腎臓学会誌「Nephrology Dialysis Transplantation」に、6月2日（金）に公開されました。

図1　新しく発見された変異MUC1タンパク質

通常、腎臓の機能低下は、蛋白尿や血尿がサインとなって表れます。1型髄質嚢胞腎（MCKD1）は、検尿での異常が見られないにも関わらず突然腎機能が低下する、家族性の間質尿細管腎炎 の一つです。主に成人で発症し、これまで正確に診断する方法がありませんでした。2013年に原因遺伝子がMUC1 であることが報告されましたが、MUC1遺伝子の異常は、GC（グアニン・シトシン）を多く含んだ、個人によって数の異なる繰り返し配列（VNTR ）に、シトシンが1塩基のみ挿入されるというもので、従来の手法では遺伝子解析が困難でした。また、このような複雑な遺伝子変異であるため、原因遺伝子が発見されてからも異常タンパク質の性質などは明らかではなく、病気の仕組みは謎のままでした。

貝森寄附講座准教授らの研究グループは、腎移植の経験の多いご家族から提供された遺伝子について、次世代シークエンサーを用いた全エクソーム解析 を行いました。その結果、MUC1遺伝子において、VNTRより上流にあるAG（アデニン・グアニン）が欠失していることを突き止めました。これは、既報のVNTR中の遺伝子欠失とは異なる、新たな遺伝子異常部位の報告です。また、患者さんのMUC1の遺伝子異常配列を培養遠位尿細管細胞に発現させると、正常なMUC1タンパク質は細胞膜に存在するのに対して、異常MUC1タンパク質は細胞質に存在することが判明しました （図2） 。また、異常MUC1タンパク質の生化学的な性質を詳細に解析したところ、異常タンパク質はグリコシル化（糖鎖付加） が極端に減少していること、自己凝集を生じることが判明しました。さらに、エクソソーム 抽出およびウエスタン・ブロット解析 によって、患者さんの尿から異常MUC1タンパク質が検出できることを確認しました。

図2　正常MUC1タンパク質は細胞膜上に認められ（左）、変異MUC1は細胞質に認められた（右）。

本研究成果により、遺伝子解析で診断できる1型髄質嚢胞腎が存在することが判明しました。今後、このMUC1遺伝子異常配列や異常タンパク質について研究を進めることで、この病気の仕組みが明らかになることが期待されます。

本研究成果は、2017年6月2日（金）に欧州腎臓学会誌「Nephrology Dialysis Transplantation」（オンライン）に掲載されました。

【タイトル】“Analysis of an ADTKD family with a novel frameshift mutation in MUC1 reveals characteristic features of mutant MUC1 protein”
【著者名】 Satoko Yamamoto ¹ , Jun-Ya Kaimori ^1,2,* , Takuji Yoshimura ³ , Tomoko Namba ¹ , Atsuko Imai ^4,5 , Kaori Kobayashi ^4,6 , Ryoichi Imamura ⁷ , Naotsugu Ichimaru ² , Kazuto Kato ⁸ , Akihiro Nakaya ⁴ , Shiro Takahara ² , Yoshitaka Isaka ¹ . （*責任著者）
1.大阪大学 大学院医学系研究科 腎臓内科学
2.大阪大学 大学院医学系研究科 先端移植基盤医療学
3.大阪大学 医学部附属動物実験施設 生殖工学ユニット
4.大阪大学 大学院医学系研究科 ゲノム情報学
5.大阪大学 大学院医学系研究科 循環器内科学
6.NEC医療ソリューション事業部
7.大阪大学 大学院医学系研究科 泌尿器科学
8.大阪大学 大学院医学系研究科 医の倫理と公共政策学