生命科学・医学系

2017年5月3日

研究成果のポイント

・心不全の原因は心筋細胞死による心筋細胞数の減少にあるが、これまで哺乳類の心筋細胞は、生直後に増殖能を失うと考えられていた
・マウスの心筋炎モデルを用いて解析したところ、炎症の回復期に、おとなのマウスでも増殖する心筋細胞が存在することを発見
・心筋細胞の秘められた再生能力を目覚めさせ、新たな心不全再生治療法の開発につながる可能性に期待

概要

大阪大学大学院薬学研究科の藤尾慈教授らの研究グループは、マウスの心筋炎モデルを用いて解析し、おとなのマウスの心臓においても、心筋炎が自然治癒する過程で心筋細胞が増殖する(図1)ことを世界で初めて明らかにしました。

これまで哺乳類の心筋細胞は、生直後に増殖能を失うものと考えられており、おとなの哺乳類の心臓では、心筋細胞の増殖が、傷害を受けた心臓の再生・修復に寄与することはないものと考えられていました。

今回、藤尾教授らの研究グループは、マウスの心筋炎モデルの回復過程における細胞の性質を検討することにより、心筋細胞が予想以上に増殖していることを見出しました。増殖する心筋細胞は、もともと心筋炎発症前から存在していた心筋細胞であり、その増殖にはシグナル伝達分子※1であるSTAT3分子の活性化が必須であることを発見しました。

これにより、心筋細胞が心筋炎病態下で増殖するメカニズムをさらに詳細に検討すれば、人為的に心筋細胞を増殖させる技術を開発できる可能性が期待されます。

本研究成果は、英国科学誌「Scientific Reports」に、5月3日(水)18時(日本時間)に公開されました。

図1 マウスの心筋炎における心筋細胞増殖

研究の背景・成果

現在、心不全の患者数が急激に増加し、「心不全パンデミック」と呼ばれています。これまで、ゼブラフィッシュや有尾両生類では、心臓が傷害を受けると心筋細胞が増殖を開始し、組織の再生・修復がなされることが知られていました。しかしながら、哺乳類の心筋細胞は、生直後に増殖能を大きく失うため、心筋細胞増殖が心筋傷害の再生・修復に寄与することはないと考えられていました。重症心不全の患者さんの治療として、iPS細胞などの細胞を心筋細胞に分化させ移植する再生治療が研究されているのはそのためです。しかしながら、藤尾教授らの研究グループは、ウイルス性心筋炎を発症した患者さんの多くで心臓の機能が自発的に回復することに着目し、哺乳類成体の心臓にも何らかの再生・修復能があるのではないかと考えました。

そこで、マウスの実験的自己免疫性心筋炎モデル※2を用いて、心臓が炎症から回復する過程の心筋細胞の性質を解析しました。この心筋炎モデルは、ヒトの場合と同様に、炎症によって一過性に心筋傷害が生じるものの、その後、自然治癒するという性質を有しています。まず、炎症からの回復期に、様々な細胞周期※3マーカーを解析することで、細胞周期が回転している心筋細胞が、心筋組織内に出現することを見出しました。また、新生児マウスでは心筋細胞の多くが単核細胞であり、増殖能を有しているのに対し、生後分裂能を失うに伴い、単核細胞の頻度が急激に低下することが知られています。そこで、心筋炎前後の心筋細胞の核の数をカウントしたところ、心筋炎後に単核心筋細胞の割合が増加することを見出しました。次に、もともと存在している心筋細胞に「目印」をつけてその後の経過を追跡する実験を行い、増殖している細胞の多くはもともと心筋細胞として存在していた細胞であることを明らかにしました。

さらに、心筋炎モデルでは、心筋細胞でシグナル伝達分子であるSTAT3が活性化されていることを見出しました。そこで、STAT3遺伝子を心筋細胞特異的に欠損させると心筋細胞の増殖が低下するとともに、心筋組織の再生・修復が不十分になり、心臓の機能が低下することを見出しました。STAT3は、ゼブラフィッシュの心臓において組織再生・修復を担っている遺伝子の一つであり、ゼブラフィッシュ・哺乳類間で心筋細胞増殖メカニズムが保存されていることが明らかになりました。

本研究成果が社会に与える影響(本研究成果の意義)

本研究成果により、おとなのマウスの心筋細胞も、細胞の環境によっては、増殖し組織修復・再生に寄与しうることが明らかになりました。心筋炎の心筋細胞が増殖するメカニズムを詳細に検討することで、心臓に存在する心筋細胞の秘められた再生能力を目覚めさせる技術を確立することが出来るかもしれません。その技術は、現在開発が進んでいる心臓再生治療と異なった心不全治療戦略へと発展するものと期待されます。

特記事項

本研究成果は、5月3日(水)18時(日本時間)に英国科学誌「Scientific Reports」(オンライン)に掲載されました。

タイトル:“Adult murine cardiomyocytes exhibit regenerative activity with cell cycle reentry through STAT3 in the healing process of myocarditis.”
著者名:Miyawaki, A., Obana, M., Mitsuhara, Y., Orimoto, A., Nakayasu, Y., Yamashita, T., Fukada, S., Maeda, M., Nakayama, H., Fujio, Y.

なお、本研究は、日本学術振興会基盤研究(B)、鈴木謙三記念医科学応用研究財団助成事業の一環として行われました。第一著者である宮脇昭光氏(現所属:武蔵野大学薬学部)は、大阪大学大学院薬学研究科・大阪大学リーディング大学院生体統御プログラムの大学院生(日本学術振興会特別研究員)として貢献しました。

用語説明

※1 シグナル伝達分子
細胞が正しく機能するためには、細胞外からの情報に適切に反応する必要がある。ホルモンやサイトカイン、増殖因子といった細胞外からのシグナルを細胞内に伝えていく過程に関与している分子のことを、シグナル伝達分子という。

※2 実験的自己免疫性心筋炎モデル
マウス(もしくはラット)に、筋収縮タンパク質であるミオシンのペプチドを2回免疫することにより、発症させる心筋炎モデルである。

※3 細胞周期
一つの細胞が、二つの細胞を生み出す過程でおこる、一連の出来事のこと。代表的な出来事としては、DNAの複製、有糸分裂、細胞質分裂などが挙げられる。

研究者のコメント

もともとは、心筋炎後の心筋組織の回復には、心筋細胞の増殖は関係しないことを確認するために行った実験で偶然見つかった現象です。ヒトの心筋細胞でも同じことが起こり得るのかどうかなど、様々な観点から検討を続けていきたいと思っています。

参考URL

大阪大学大学院薬学研究科臨床薬効解析学分野
http://www.phs.osaka-u.ac.jp/homepage/b014/index.html

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