大阪大学大学院医学系研究科分子神経科学の山下俊英教授、早野泰史元特任助教（現Max Planck Florida Institute for Neuroscience博士研究員）らの研究グループは、脊髄内の介在神経 からネトリン4 というタンパク質が分泌され、痛みを増幅させることを発見しました。

神経障害性疼痛 は、神経損傷、糖尿病、脳卒中などの疾患が原因で起こる難治性の慢性疼痛です。慢性疼痛の患者数は国内だけでも推定2000万人と非常に多いにもかかわらず、現行の治療に満足する患者さんは1/4程度に過ぎず、新たな治療薬の開発が待たれています。

今回、山下教授らの研究グループは、分泌性のタンパク質であるネトリン4が、痛みを伝える脊髄内の介在神経で特異的に発現することを突き止めました。ネトリン4を発現しないラットでは、神経障害による痛みの症状が現れませんでした。さらに神経障害性疼痛および炎症性疼痛 を発症したラットでは、ネトリン4を抑制すると、持続的で強力な鎮痛効果がみられました （図1） 。

今後、本研究成果により、既存の薬では治療しきれない慢性疼痛に対して、ネトリン4の発現を抑制することで、高い有効性と安全性を両立させた画期的な疼痛治療薬の開発が期待されます。

本研究成果は、米国科学誌「The Journal of Experimental Medicine」に、11月18日（金）午前2時（日本時間）に公開されました。

図1　痛みを感じるメカニズム
介在神経から分泌されるネトリン4により、痛みのシグナルが強まる。

ケガや病気のあとに1～3ヵ月以上続く「慢性の痛み」は、近年の国内調査では人口の14～23％、約2000万人近くの方にあり、世界規模では15億人以上にも上る人々が慢性疼痛に苦しむとの推計もあります。また米国では、慢性疼痛による経済的損失が約9兆円と推測されるなど、大きな社会問題となっています。一方で、現在の治療に満足する患者さんは1/4程度に過ぎず、効果があり副作用の少ない治療薬の開発が待ち望まれています。

神経の痛みである「神経障害性疼痛」とは、何らかの原因により神経が障害され、神経が異常な興奮をすることで起こる痛みです。神経損傷、糖尿病、脳卒中などの病気が原因で、慢性的な痛みを引き起こし、重症かつ難治性とされています。

皮膚や内臓からの感覚情報は、末梢神経を伝って脊髄に到達します （図1） 。感覚情報は、脊髄後角 において修飾・統合され、二次痛覚神経を伝って脳に至り、痛みとして感じます。神経障害性疼痛は、主に、この脊髄後角の神経が異常に興奮することで起こると考えられています。

中枢神経系における疼痛に関するメカニズムについては、いくつかの仮説がありますが、それらに基づいた有効な治療薬は開発が進んでいません。今回、山下教授らの研究グループは、痛みシグナルの伝達や中継に重要な部位である脊髄後角において、介在神経に着目し、痛みの増幅に関わる分子や、そのメカニズムを調べました。

図2　ネトリン4の局在性
赤：ネトリン4を発現する細胞

研究グループは、ラットやヒトの脊髄後角の介在神経において、分泌性のタンパク質であるネトリン4が特異的に発現していることを見出しました （図2） 。

次に、脊髄後角におけるネトリン4の役割を検証するために、ネトリン4遺伝子を欠損するラットを用いて痛みの反応を観察しました。通常のラットでは、末梢神経を障害すると、痛覚過敏（普通では痛みを引き起こさない刺激によって痛みを生じる）の症状が起こりますが、ネトリン4を欠損したラットではその症状が起こりませんでした （図3①） 。また、末梢神経が障害され痛覚過敏の症状があるラット（神経障害性疼痛モデルラット）に、ネトリン4の機能を抑制する抗体やネトリン4の発現を抑える核酸（siRNA）を投与すると、持続的かつ強い鎮痛効果が見られました。これとは逆に、ネトリン4を脊髄内に投与すると、痛覚過敏が起こりました （図3②） 。また、異なる痛みである炎症性疼痛を起こしたラットにおいても、同様の鎮痛効果が観察されました。以上より、ネトリン4は痛みの発症の原因となる物質であることが分かりました。

図3　ネトリン4と痛みの関係

さらに、ネトリン4が強める痛みのシグナルが、どのように伝わっていくのか解析したところ、脊髄後角の介在神経から分泌されるネトリン4は、痛みを伝える二次痛覚神経に発現するUnc5B受容体に結合することで、この神経に神経興奮を引き起こし、神経障害性疼痛を発症させることが分かりました （図4） 。これによりネトリン4によって痛みが増幅するメカニズムが明らかになりました。

図4　ネトリン4による痛みの増幅のメカニズム

本研究成果により、既存の薬では治療しきれない慢性疼痛に対して、ネトリン4の発現を抑制することで、高い有効性と安全性を両立させた画期的な疼痛治療薬の開発が期待されます。

本研究成果は、2016年11月18日（金）午前2時（日本時間）に米国科学誌「The Journal of Experimental Medicine」（オンライン）に掲載されました。

【タイトル】“Dorsal horn interneuron-derived Netrin-4contributes to spinal sensitization in chronic pain via Unc5B.”
【著者】Yasufumi Hayano ¹ , Keiko Takasu ² , Yoshihisa Koyama ¹ , Moe Yamada ¹ , Koichi Ogawa ² ,Kazuhisa Minami ² , Toshiyuki Asaki ² , Kazuhiro Kitada ³ , Satoshi Kuwabara ⁴ , and Toshihide Yamashita ¹ .
1.大阪大学大学院医学系研究科分子神経科学
2.塩野義製薬株式会社コア疾患研究疼痛・神経領域
3.北海道大学大学院理学研究院生物科学部門
4.千葉大学大学院医学研究院神経内科学

なお、本研究は、科学研究費補助金基盤研究(S)の一環として行われました。