2016年10月4日

研究成果のポイント

・ヒトBRCA1やBRCA2※1 に変異があると乳がんや卵巣がんのリスクが高くなることから、相同組換えによる染色体の安定維持が発がん抑制に重要であるが、そのメカニズムは不明だった。
・相同組換え※2 酵素Rad51は「非交叉型組換え」※2 を促進することで、DNA切断酵素Mus81によって起こる「交叉型組換え」※2 を介した染色体異常※3 を抑制することを明らかにした。
・今後、Mus81に対する特異的阻害剤を発見することで、新たながん予防薬や治療薬の開発に期待。

リリース概要

大阪大学大学院理学研究科の中川拓郎准教授、升方久夫教授、高橋達郎助教、大仲惇司(博士課程3年)らの研究グループは、染色体研究のモデル生物である分裂酵母※4 を用いて、DNA相同組換え酵素であるRad51とRad54がリピート配列の間での「非交叉型組換え」を促進することで、Mus81によって起こる「交叉型組換え」を介した染色体異常の発生を防ぐことを明らかにしました。

生物にとって、遺伝情報の担い手である染色体を維持することは重要です。染色体のセントロメア領域※5 にある逆向きリピート配列(反復配列)間の組換えを介して染色体異常が起きると、染色体の両腕が同一配列で且つ鏡像関係となった同腕染色体※6 が形成されます。

本研究により、相同組換え酵素Rad51はRad54と協調して、リピート間での局所的な組換え「非交叉型組換え」を促進するが、逆に、リピート配列間の「交叉型組換え」や同腕染色体の形成は抑制することが明らかになりました。

これまでRad51は相同組換え全般に必要だと信じられてきました。しかし、本研究から、Rad51がないときでも「交叉型組換え」が起こり、これによって染色体異常が生じる可能性が考えられました。

そこで、この仮説を検証するために、Rad51を欠失した細胞で「交叉型組換え」に働くDNA切断酵素Mus81を遺伝子破壊したところ(図1:mus81Δ rad51Δ)、実際にrad51欠失細胞(図1:rad51Δ)で見られていた「交叉型組換え」が減少し、染色体異常の発生頻度の低下も見られました(図1)

これらの結果から、Rad51とRad54は選択的に「非交叉型組換え」を起こすことで「交叉型組換え」による染色体異常を防ぐと考えられます。今後Mus81に対する特異的阻害剤を発見することが、BRCA1やBRCA2に変異を持つがん患者に対する新たながん予防薬や治療薬の開発につながると期待されます。

本研究成果は、英国科学誌「Nucleic Acids Research」(Oxford University Press)」のオンライン版で、10月4日(火)午前2時(日本時間)に公開されました。

図1 染色体異常の発生頻度

研究の背景と内容

生物のゲノムには多種多様なリピート配列が存在します。不思議なことに、ヒトゲノムのおよそ半分はそうしたリピート配列によって占められています。近年、リピート配列が「のりしろ」となって染色体異常が生じ、それが原因で癌や遺伝病が誘発されることが明らかとなってきました。Rad51と同じく相同組換えに関与するヒトBRCA1やBRCA2に変異があると、染色体異常が高頻度で起こることで、乳がんや卵巣がんのリスクが高くなります。これらのことから、相同組換えによる染色体の安定維持が発がん抑制に重要であると考えられています。しかし、相同組換えがどの様にして染色体異常を防ぐのか、そのメカニズムは明らかとなっていません。

相同組換えは局所的な変化しか起きない「非交叉型組換え」とDNA鎖の乗り換えを起こす「交叉型組換え」に分けられます。本研究はセントロメア・リピート間の相同組換えと染色体異常を解析した結果、Rad51とRad54が「非交叉型組換え」を起こすことで、DNA切断酵素Mus81によって起こる「交叉型組換え」を介した染色体異常を抑制することを明らかにしました(図2)

図2 相同組換えと染色体異常

本研究成果が社会に与える影響(本研究成果の意義)

米国某女優が相同組換えに関与するBRCA1に変異があることなどを理由に、2013年に乳がん予防のために両乳腺を切除、その2年後には、卵巣と卵管も切除したことが『ニューヨーク・タイムズ』で取り上げられました。DNA検査によって自身の遺伝子情報を容易に知ることができる今日、こうした予防的な手術も決して他人事ではありません。

相同組換えの研究から見出されたPARP阻害剤オラパリブが、2014年、米国食品医療品局(FDA)と欧州薬品庁(EMA)によりBRCA1, BRCA2に変異を持つがん患者に対する治療薬として承認を受けました。本研究では、Rad51とは独立にMus81が機能することで染色体異常が起きることがわかりました。今後、Mus81に対する特異的阻害剤を発見することが、BRCA1やBRCA2に変異を持つがん患者に対する新たながん予防薬や治療薬の開発につながると期待されます。

特記事項

本研究成果は2016年10月4日(火)午前2時(日本時間)に英国の科学雑誌「Nucleic Acids Research」(Oxford University Press)のオンライン版で公開されました。

【題目】Rad51 and Rad54 promote noncrossover recombination between centromere repeats on the same chromatid to prevent isochromosome formation
【著者】Atsushi T. Onaka, Naoko Toyofuku, Takahiro Inoue, Akiko K. Okita, Minami Sagawa, Jie Su, Takeshi Shitanda, Rei Matsuyama, Faria Zafar, Tatsuro S. Takahashi, Hisao Masukata, Takuro Nakagawa

本研究はJSPS科研費JP21114513, JP23570212, JP26114711の助成を受けたものです。

用語解説

※1 BRCA1, BRCA2
BRCA1とBRCA2は共に変異すると乳がんを誘発する因子として発見され、その後、相同組換えに関与することが明らかとなった。BRCA1は相同組換えに必要な単鎖DNAの形成に関わることが示唆されている。一方、BRCA2はRPA蛋白を除去してRad51を単鎖DNAに結合させる活性を持つことが知られている。

※2 相同組換え(交叉型組換え、非交叉型組換え)
DNA二重鎖切断などのDNAダメージを正常なDNA鎖を鋳型にして修復する反応。Rad51は単鎖DNAに結合し、相同な塩基配列を持つDNA二本鎖との間でDNA鎖交換反応を触媒する。Rad54はRad51と相互作用し、その働きを制御する因子である。相同組換えは局所的な変化しか起きない「非交叉型組換え」とDNA鎖の乗り換えを起こす「交叉型組換え」に分けられる。

※3 染色体異常
転座、逆位、欠失など染色体の大きな変化。癌をはじめ様々な遺伝病や細胞死の原因となる。

※4 分裂酵母
学名はSchizosaccharomyces pombe。アフリカでビールの生産に使用されていたと言われる酵母。出芽ではなく隔壁ができることで細胞分裂する。ヒトなどの高等真核生物と共通したクロマチン構造を形成するが、染色体は3本と少なく1本当たりのサイズも小さく解析し易いため染色体の研究に使用されることが多い。

※5 セントロメア領域
分裂期には染色体のセントロメア領域に動原体と呼ばれる蛋白複合体が形成される。この動原体を介して分裂期微小管と染色体が連結する。そのため、セントロメア領域は正確な染色体分配を保障する重要な染色体領域であると言える。興味深いことに、ヒトや分裂酵母を含む多くの真核生物のセントロメア領域にはDNAリピート配列が存在する。しかし、その生理的意義は明らかとなっていない。

※6 同腕染色体
染色体の両腕が同一配列で鏡像関係となった異常染色体。ヒトの場合、ダウン症候群やターナー症候群を引き起こすことが知られている。

参考URL

大阪大学大学院 理学研究科 生物科学専攻 分子遺伝学研究室(升方研究室)HP
http://www.bio.sci.osaka-u.ac.jp/bio_web/lab_page/masukata/

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