大阪大学大学院歯学研究科・高次脳口腔機能学講座（口腔生理学教室）の姜英男特任教授、豊田博紀准教授、佐藤元助教、鹿児島大学齋藤充教授らの研究グループは、ラットの脳のスライス標本において、内因性カンナビノイド であるアナンダミド投与により、大脳の味覚野（味覚の認知をおこなう領野）に発生した神経活動が、隣接する胃腸自律領野（胃腸機能をコントロールする領野）へと伝播し、島皮質の前部と後部の神経細胞集団の間にシータリズムの神経ネットワーク活動が生じることを明らかにしました。また、味覚野と胃腸自律領野間で生じる神経ネットワーク活動が、フィードフォワード抑制 によって修飾されることも見出し、それを可視化することに初めて成功しました （図1） 。

これまで生命活動を維持するための摂食行動は、視床下部による制御を受けることが知られていましたが、美味の認知によりもたらされる情動的な摂食行動を引き起こす高次脳機能メカニズムはよくわかっていませんでした。本研究において見出された神経活動は、「甘味」や「うま味」といった味覚によりもたらされる情動的な摂食行動を引き起こす脳活動において、中心的役割を果たすと考えられます。

本研究は、美味により引き起こされる摂食行動の脳メカニズムの全容解明に大きく寄与するものであり、今後、過食や肥満の制御や食習慣に起因する成人病予防等の応用研究への発展が期待されます。

本研究成果は、英国科学誌Scientific Reportsにおいて、2016年9月1日18時（日本時間）に公開されました。

図1　アナンダミドの灌流投与によって生じる神経活動の時空間的興奮パターンの観察
(A)島皮質スライス標本の顕微鏡像。(B)味覚野で生じた興奮は、胃腸自律領野へと伝播している（ミリ秒＝千分の一秒）。(C)味覚野および胃腸自律領野における神経活動の時間経過。胃腸自律領野では抑制成分が認められる（黒矢印）。(D)味覚野および胃腸自律領野の第3層（Aで示すピンクの線）における神経活動の時間経過。胃腸自律領野では、フィードフォワード抑制が認められる（白矢印）。

私たちの食欲は、様々な内因性脂質によって調節されていると考えられています。空腹時には、ラットやマウスの腸管において、脳内麻薬として知られるアナンダミドの血中濃度が増加し、 N-オレオイルエタノールアミン の血中濃度が減少します。一方、満腹時では、前者の血中濃度は減少し、後者の血中濃度は増加しています。また、アナンダミドをラットやマウスの脳に投与すると、カンナビノイド受容体（CB1受容体）を活性化して、食欲を亢進することが示されており、一方、 N -オレオイルエタノールアミンを投与すると、G蛋白質共役型受容体119（GPR119） またはα-型ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPARα) を活性化して、食欲を抑制することが報告されています。

大脳の島皮質には、味覚の情報処理に関わる「味覚野」という領域と、胃や腸管の機能をコントロールする「胃腸自律領野」が前後に隣接して存在します （図2） 。機能的磁気共鳴画像法（fMRI） を用いた実験により、胃腸自律領野の神経活動が、空腹時に増加する一方、満腹時に低下することが示されており、また、味覚刺激に応答する味覚野の神経活動も、空腹時には増強されますが、満腹時には抑制されることが示されています。さらには、味覚野における「うま味」や「甘味」の認知によって、食欲亢進が引き起こされることが知られています。

このような背景を踏まえると、味覚野における「うま味」や「甘味」の認知によって、胃腸自律領野の神経活動が空腹か満腹かには関わらず増加し、その結果、食欲亢進が生じるものと考えることができます。したがって、味覚野と胃腸自律領野の神経活動が協調する可能性が考えられますが、実際に、どのようなメカニズムでどのような協調が引き起こされるのかは明らかにされていませんでした。

図2　ラット脳における島皮質味覚野および胃腸自律領野の位置
(A)ラット脳の側面観の模式図。赤線で囲まれた領域が島皮質で、味覚野および胃腸自律領野をそれぞれ矢印で示している。(B)島皮質をほぼ水平に切り出したニッスル染色切片標本。味覚野と胃腸自律領野が前後的（吻尾的）に隣接している。

本研究では、ラットの島皮質のスライス標本を作成して、アナンダミドを含む人工脳脊髄液を灌流投与 した時に、島皮質の神経活動がどのように変化するかを、膜電位感受性色素 を用いる方法で観察しました。スライス標本にアナンダミドを含まない人工脳脊髄液を灌流した時には、島皮質に興奮性の神経活動は認められませんでした。しかし、アナンダミドを含む人工脳脊髄液を灌流した時には、島皮質味覚野に発生した神経活動が、味覚野後部に隣接する胃腸自律領野へと伝播し、島皮質の前部と後部の神経細胞集団の間にシータリズムの神経ネットワーク活動が生じることを明らかにしました （図1） 。また、このシータリズムの神経ネットワーク活動が、 N -オレオイルエタノールアミンによって抑制され、そうした抑制効果が、PPARαでなく、GPR119の活性化によって生じることを明らかにしました。

さらに、アナンダミドにより生じる味覚野と胃腸領野間の神経ネットワーク活動が、GABA _B 受容体を介するフィードフォワード抑制により修飾されることを見出し、その可視化に初めて成功しました （図1） 。

生命活動を維持するための摂食行動は、視床下部による制御を受けることが知られていましたが、味覚認知によりもたらされる情動的な摂食行動を引き起こす高次脳機能メカニズムはよくわかっていませんでした。本研究では、アナンダミドにより生じる味覚認知領域と胃腸自律領野間の神経ネットワーク活動が、そうした神経基盤となっている可能性を初めて明らかにしました。今後、過食や肥満の制御、食習慣に起因する成人病予防等の応用研究への発展が期待されます。

また、本研究では、光学的膜電位測定法を用いることによって、フィードフォワード抑制の時空間的パターンを初めて可視化することに成功しました。高次脳情報処理機構の理解に大いに貢献すると考えられ、その学術的意義は極めて高いといえます。

本研究成果は、英国科学誌Scientific Reportsにおいて、2016年9月1日18時（日本時間）に公開されました。

論文掲載先URL： www.nature.com/articles/srep32529
タイトル：A role of CB1R in inducing θ-rhythm coordination between the gustatory and gastrointestinal insula
著者名：YoungnamKang, HajimeSato, MitsuruSaito, DongXu Yin,Sook Kyung Park, Seog Bae Oh, Yong Chul Bae,HirokiToyoda

なお、本研究は、科学研究費補助金基盤研究（Ｂ）の一環として行われ、韓国慶北大学歯学部口腔解剖神経生物学講座Yong Chul Bae教授、韓国ソウル大学歯学部神経生物学・生理学講座Seog Bae Oh教授の協力を得て行われました。