大阪大学大学院医学系研究科循環器内科学/保健センターの小関正博助教、米国コロンビア大Alan R. Tall教授らの研究グループは、蛋白質TTC39Bの機能を阻害すると、コレステロール・酸化ステロールの吸収・体内への蓄積が抑制されることを、非アルコール性脂肪肝炎（NASH）や動脈硬化症のマウスモデルを用いて、世界で初めて明らかにしました。 （図）

これまで肝硬変・肝癌の主たる原因であったウイルス性肝炎が新薬の市販により治癒できる時代になりましたが、一方で肥満・内臓脂肪蓄積によるメタボリックシンドロームに関連して、肝臓に異所性脂肪が蓄積した状態である非アルコール性脂肪肝炎（NASH）が肝硬変・肝癌の原因としてクローズアップされてきており、非アルコール性脂肪肝炎（NASH）に有効な新治療薬開発が待ち望まれています。

今後、TTC39B阻害による非アルコール性脂肪肝炎(NASH)と動脈硬化症の両方に有効な革新的治療薬開発に道筋がつくことが期待されます。

本研究成果は、英国科学誌「Nature」に、7月7日(木）午前2時（日本時間）に公開されました。

図　肝細胞、小腸上皮細胞におけるTTC39B阻害時の分子メカニズム

近年の新薬の登場により、肝硬変・肝癌の主たる原因であったウイルス性肝炎は治癒できる時代になりました。一方で肥満・内臓脂肪蓄積によるメタボリックシンドロームを基盤として、肝臓に異所性脂肪が蓄積した状態である非アルコール性脂肪肝炎(NASH)が肝硬変・肝癌の原因としてクローズアップされてきており、非アルコール性脂肪肝炎(NASH)に有効な新治療薬開発が待ち望まれています。

TTC39Bは、ヒトのゲノムワイド関連解析 において脂質代謝（血清中LDLコレステロール値と総コレステロール値）との関連が示唆されていたものの、その機能について一切明らかになってはいませんでした。

脂質代謝の分子メカニズムについては、2000年ころまでに主要な代謝経路を構成する蛋白質の同定がなされ、それに基づいた薬剤開発が試みられましたが、既知の知見に基づいた創薬は限界に達していました。一方で、2008年ころから網羅的遺伝子解析手法であるゲノムワイド関連解析という統計遺伝学的な手法を、生活習慣病である脂質異常症に適応する試みがなされ始めました。この流れの中で、TTC39Bについては、2009年にマサチューセッツ総合病院のKathiresan教授らが、30の新規脂質関連遺伝子のうちのHDL-コレステロール関連遺伝子として初めて報告しましたが、それまでに一切の研究がなされておらず、発現臓器、発現調節、標的蛋白質など、まったく手掛かりが無い暗中模索の中での研究となりました。その後、2010年にも新たに95の脂質関連遺伝子についての追加報告がなされましたが、1つ1つの遺伝子について最適な解析方法が異なるなど、その解析の困難さから現在でも多くの蛋白質の機能が明らかになっていません。

蛋白質TTC39Bの機能を阻害した際の分子メカニズムを解析するために、ノックアウトマウスを作成しました。食餌により非アルコール性脂肪肝炎（NASH）を誘発するマウスモデルにおいて、TTC39Bノックアウトマウスではコレステロール・酸化ステロールなどの蓄積、炎症細胞の浸潤が抑制されました。動脈硬化モデルであるLDL受容体ノックアウトマウスとのダブルノックアウトマウスにおいても、TTC39Bノックアウトマウスにおいて動脈硬化病変の進展、脂肪肝が抑制されました。TTC39Bを阻害した状態では小腸上皮においてコレステロール・酸化ステロールの吸収、肝臓・血管をはじめとする体内への蓄積の両方が抑制されることが分かりました。

分子メカニズムとしては、TTC39Bを阻害すると、LXRα のユビキチン化 が抑制されプロテアソーム による分解が減少した結果、LXRα蛋白量が増加、標的遺伝子が活性化していることが分かりました。これまで、LXRαを活性化させるために合成された化合物では、SREBP1c を介した脂肪肝が問題になっていましたが、TTC39B阻害によるLXRα活性化では、フォスファチジルコリン がSREBP1cのプロセシング を阻害することから、脂肪肝生成を促進しないことを非アルコール性脂肪肝炎（NASH）や動脈硬化症のマウスモデルを用いて解明しました。

本研究成果は、TTC39B阻害薬が現在、有効な治療法の無い非アルコール性脂肪肝炎（NASH）と動脈硬化症の両方に対して、世界初の治療薬となりうることを示しています。阻害するターゲットが判明していることから、低分子化合物や核酸医薬による早期のTTC39B阻害薬の開発、臨床応用が期待されます。

本研究成果は、2016年7月7日（木）午前2時（日本時間）に英国科学誌「Nature」（オンライン）に掲載されました。

本研究成果は、2016年7月14日（木）午前8時30分から開催される、第48回日本動脈硬化学会総会・学術集会（東京）シンポジウム3にて発表される予定です。

タイトル： “TTC39B deficiency stabilizes LXR reducing both atherosclerosis and steatohepatitis”
著者名：Joanne Hsieh ^* , Masahiro Koseki ^* , Matthew M. Molusky, Emi Yakushiji, Ikuyo Ichi, Marit Westerterp, Jahangir Iqbal, Robin B. Chan, Sandra Abramowicz, Liana Tascau, Shunichi Takiguchi, Shizuya Yamashita, Carrie L. Welch, Gilbert Di Paolo, M. Mahmood Hussain, Jay H. Lefkowitch, Daniel J. Rader and Alan R. Tall
*These authors contributed equally to this work
Corresponding authors: Masahiro Koseki or Alan R. Tall

2010年にNature誌に発表されたヒトのゲノムワイド関連解析の論文では、血中総コレステロール値、LDLコレステロール値、HDLコレステロール値に関連する、95種もの未知の遺伝子（蛋白質）が報告されましたが、その後6年がたった今でも、ほとんどの遺伝子について機能解析を成し遂げた報告はなされていません。既知の蛋白質を足掛かりにした研究とは異なり、その蛋白質が活躍する組織はどこなのか、関係する蛋白は何なのかなど、無限のわからないことに対して無限のアプローチの方法があり、その解析は困難を極めました。しかしながら、既知ではない、想像もしないようなメカニズムだからこそ、新規治療薬開発につながる知見につながったともいえ、辛抱強い基礎研究の重要さがあらためて痛感されました。