ミトコンドリアが傷つくことで、パーキンソン病における神経細胞死が引き起こされます。大阪大学蛋白質研究所神経発生制御研究室の吉川和明教授、長谷川孝一助教(研究当時）、同大学院医学系研究科神経内科学の望月秀樹教授の研究グループは、神経細胞内に存在するタンパク質のネクジンがミトコンドリアの働きを促進するタンパク質PGC-1α を安定化し、ミトコンドリア障害による神経細胞死を防ぐことを発見しました。さらに、モデル動物にネクジンの遺伝子を導入することによって、神経細胞死を防ぎ、パーキンソン病の進行を抑制することにも成功しました。

パーキンソン病は、発症や進行を遅らせるという根本的な治療法はいまのところありませんが、本研究グループの研究成果および研究手法がこれらの画期的な治療法になるものと期待されます。

なお、本研究成果はNature Communicationsの電子版に3月14日（月）午前10時（英国時間）に掲載されました。

パーキンソン病はアルツハイマー病についで二番目に多い進行性の神経変性疾患であり、進行を抑制する根本的な治療法は存在しません。パーキンソン病の症状を改善する治療薬はあるものの、進行性のために寝たきりになる方もおり、大きな社会問題になっています。そのため、全世界で進行抑制が期待できる治療法開発が進められています。

PGC-1αは、ミトコンドリアの生合成と機能を促進する鍵タンパク質ですが、神経細胞内のPGC-1αを人為的に増加させることは困難でした。本研究グループは、ネクジンが神経細胞中のPGC-1αのタンパク質分解を防いで安定化することに着目し、ネクジンを使って神経細胞内のミトコンドリアを増やすことに成功しました。さらに、パーキンソン病の細胞モデルや動物モデルにネクジンの遺伝子を導入すると、パーキンソン病で障害されるドパミン神経細胞死が抑制されることを確認しました。また、ネクジンを欠損するマウスが老齢になると、パーキンソン病で侵される黒質のドパミン神経細胞が障害されやすくなるため、ネクジンがドパミン神経細胞の保護に働いている、つまり老化によって生じるミトコンドリア障害も防ぐことも証明しました。

パーキンソン病の神経細胞死の機序としてミトコンドリアが障害されることが古くから知られています。健康なドパミン神経細胞に豊富に存在するネクジンは、PGC-1αを安定化して神経変性を防ぐために重要な働きをしていたのです。

なお、今回神経細胞内にネクジンの遺伝子を正確に導入するためにアデノ随伴ウイルス(AAV)ベクター を使用しました。すでにAAVベクターを用いたパーキンソン病の遺伝子治療は、日本でも開始されており治療への道は開いています。さらに、今回の成果は、脳内でネクジンを増加させるような治療薬の開発にもつながります。

図　ネクジンはPGC-1αのユビキチン化 による分解を抑えてミトコンドリアを増やすことで神経細胞の変性を防ぐ。

本治療法はパーキンソン病の有効な治療法として大変期待されます。さらに、パーキンソン病以外の神経変性疾患もミトコンドリア障害によって生じることが知られているため、ネクジンがこれらの予防や治療法開発のターゲットになることが期待されます。

本研究成果は「Nature Communications」電子版に3月14日（月）午前10時（英国時間）に掲載されました。
【論文タイトル】Promotion of mitochondrial biogenesis by necdin protects neurons against mitochondrial insults
【著者】Koichi Hasegawa, Toru Yasuda, Chinatsu Shiraishi, Kazushiro Fujiwara, Serge Przedborski, Hideki Mochizuki, and Kazuaki Yoshikawa