感染やワクチン接種後、宿主を守るため免疫系はウイルスや細菌などの病原菌を攻撃する抗体を産生しなければなりません。しかしながら免疫系の過剰な反応は自己に対する抗体を産生してSLE（全身性紅斑性狼瘡）や関節リウマチのような自己免疫病を起こします。制御性T細胞は、他の細胞の活性化を抑える特異な細胞群で、その機能欠損は致死的自己免疫を起こします。即ち、制御性T細胞は病原菌やワクチン接種後の抗体産生は抑制せず、しかし宿主に対する自己抗体の産生は抑制する必要があります。しかしながら抗体産生B細胞に対する制御性T細胞の役割についてはほとんどわかっていません。

坂口教授らはワクチン接種後の抗体産生制御における制御性T細胞の役割を解析しました。 制御性T細胞や濾胞性制御性T細胞を除去すると、B細胞を抗体産生プラズマB細胞へ分化させる濾胞性ヘルパーT細胞の数が増えます。制御性T細胞を短期間除去すると抗原特異的細胞を増加させますが、制御性T細胞を長期間除去すると自己抗体の産生が増強されます。

さらに制御性T細胞の除去によりメモリーB細胞が増加し、2回目以降のワクチン接種による抗体産生を亢進させます。つまり最初のワクチン接種時の一時的制御性T細胞除去により長期間の安定的な免疫増強が可能です。

制御性T細胞がいかにして濾胞性ヘルパーT細胞数を制御するかは、抗原提示細胞（B細胞を含む）の表面から共抑制性分子CTLA-4を介した刺激性分子の除去によります。実際CTLA-4分子を阻害するとワクチン接種による抗体産生を増強します。制御性T細胞特異的にCTLA-4分子を欠損したマウスでは濾胞性ヘルパーT細胞と杯中心B細胞の自増殖が見られ、それらがプラズマ細胞やメモリーB細胞の増加につながります。

この結果は、制御性T細胞の機能減弱によるワクチン接種反応の増強や、制御性T細胞の機能増強による自己抗体の産生阻害、それにもとづく自己免疫病の治療法の開発につながるという点で重要です。

制御性T 細胞がCTLA-4を用い抗体の産生を抑制する

本研究は、独立行政法人科学技術振興機構（JST）の戦略的創造研究推進事業チーム型研究（CREST）「炎症の慢性化機構の解明と制御に向けた基盤技術の創出」研究領域（宮坂昌之研究総括）における研究課題「制御性T細胞による慢性炎症制御技術の開発」（研究代表者：坂口志文）の一環として行われました。

James Badger Wing, Wataru Ise, Tomohiro Kurosaki, and Shimon Sakaguchi.
“Regulatory T Cells Control Antigen-Specific Expansion of Tfh Cell Number and Humoral Immune Responses via the Coreceptor CTLA-4”
Immunity
2014年12月19日（金）午前 2時オンライン掲載（米国東部時間: 12月18日 正午）

図　制御性T細胞が濾胞性ヘルパーT細胞(Tfh)を制御している

A)　正常マウス(WT)と制御性T細胞欠損(DEREG)マウスあるいは、制御性T細胞特異的CTLA4欠損マウスにおける濾胞性ヘルパーT細胞(Tfh/BCL6陽性CXCR5陽性)の生成。 B)　制御性T細胞欠損(DEREG)マウスにおけるB細胞胚中心、プラズマ細胞、メモリーB細胞の増加。