排卵に必須な脳下垂体のマイクロRNAを特定
「排卵障害」に伴う不妊メカニズムに新たな視点
リリース概要
大阪大学微生物病研究所附属遺伝情報実験センターの蓮輪英毅（はすわ ひでとし）助教、岡部 勝（おかべ まさる）名誉教授は、生体内に存在するマイクロRNAと呼ばれるもののうち、脳下垂体にたくさん存在するmiR-200bとmiR-429が排卵をおこすために必須の役割をしていることを明らかにしました（ 図1 ）。これらのマイクロRNAをもたないマウスを作製すると不妊になります。その仕組みは正常な状態ではこれらのマイクロRNAがZEB1と呼ばれる転写因子の産生量を減らすことにより、排卵に必要な黄体形成ホルモン（LH）が正常に分泌されるようにしているためであることがわかりました（ 図2 ）。排卵は生殖の原点であり種を維持していくために非常に大切ですが、今回の実験により、生殖に重要である「排卵現象」が小さな分子であるマイクロRNAの調節なしにはうまく機能できないことが示されました。今回の研究成果によって、マイクロRNAとホルモン分泌の関係が明らかになり、不妊症の原因の1つである排卵障害に新たな視点が加わったことになります。
研究の背景
DNAの2重らせん構造を発見したクリック氏により提唱された「セントラルドグマ」（DNA→RNA→タンパク質→生命現象）では、“タンパク質の情報をもつ”ものを遺伝子として扱ってきました。しかし最近になって、タンパク質をコードしていないジャンク（不要な）DNAと呼ばれてきた領域から“タンパク質にはならない”ノンコーディングRNAができており、RNAのままで生命現象に関わっていると考えられるようになってきました。しかしながら、動物個体レベルでの機能についてはまだまだわからないことがたくさんあります。ノンコーディングRNAの中にマイクロRNAがあります。今回、我々は精巣にあるmiR-200bとmiR-429の役割を明らかにしようとして、これらのマイクロRNAをもたないマウスを作製しました。すると、予想しなかった結果として、雌のマウスに排卵がおこらず不妊になりました（ 図2 ）。
実はmiR-200bとmiR-429は脳下垂体にたくさん発現しており、雌のマウスにおいて、これらのマイクロRNAが重要な役割を果たしていたのです。このようなマイクロRNAの働きは遺伝子改変動物を使わないと決して発見されなかったと思われます。今回の研究は、マイクロRNAが寄与する重要な生命現象を明らかにしただけでなく、以前はジャンクDNAと考えられていたノンコーディングRNAが、個体レベルで重要な機能を担っており、遺伝子疾患の原因にもなりえることが示されました。
本研究成果が社会に与える影響（本研究成果の意義）
ホルモンの分泌による排卵の調節機構は古くから詳細に検討されてきましたが、そこにマイクロRNAという新しい因子が関与していることが明らかになりました。不妊症の原因の1つである排卵障害に新たな視点が加わったことになります。
正確な統計はありませんが、一般に臨床系の雑誌や教科書では女性不妊の3割程度が排卵異常に起因すると記されており、女性起因の不妊に関する基礎的な理解が深まりました。
論文掲載情報
本研究成果は「サイエンス (Science)」（電子版）に、掲載されます。
論文タイトル：MiR-200b and miR-429 Function in Mouse Ovulation and Are Essential for Female Fertility
（miR-200bとmiR-429は排卵機能を調節し、雌の妊娠成立に重要である）
著者：Hasuwa H., Ueda J., Ikawa M. and Okabe M.
参考図
図1 交尾翌朝の卵巣形態
正常に排卵が起こった場合は黄体（CL）が形成されるのに対し、miR-200b、miR-429欠損マウスでは排卵しないため、卵巣に黄体が形成されない。
左）正常な状態
右）miR-200b, miR-429欠損
図2 miR-200bとmiR-429により制御される排卵メカニズム
マイクロRNAはRISCとよばれるRNA-タンパク質複合体を形成し、RNA配列の相同性により標的メッセンジャーRNAを認識し、メッセンジャーRNAからのタンパク質の翻訳を抑制する。
miR-200b, miR-429が欠損するとZEB1の量が多くなり、排卵機能が破綻する。
RISC: RNA-induced silencing complex (RNAにより誘導される遺伝子不活性化複合体）
