スタンフォード大学のグループは、2005年に高齢マウスの血中には老化を促進する分子が存在すること、さらに2007年に同グループは、その分子は、細胞内においてwnt/β-cateninシグナル を活性化することを発表しました。wnt/β-cateninシグナルは、個体や各臓器の発生、幹細胞の機能維持など生理学的に重要な役割を果たすばかりでなく、シグナルの過剰、過小により、がん、骨粗しょう症、心不全など、種々の疾患の発症に関与することが報告されています。通常wnt/β-cateninシグナルを活性化するWntタンパク質は疎水性であるため、血中に存在する可能性は低いと考えられます。

そこで小室教授らのグループは、血中に存在しwnt/β-cateninシグナルを活性化する新規分子の同定を試みました。wnt受容体に結合し、wnt/β-cateninシグナルを活性化する血中の分子は、免疫反応に重要な役割を担う補体 の一つであるC1qでした。C1qは、高齢マウス、心不全マウスの血中に増加しており、C1r,sと共同して、wnt/β-cateninシグナルを活性化しました。骨格筋は、老化すると再生能が低下し、線維化がおこりますが、C1qにより、若齢マウスの骨格筋の再生能は低下し繊維が増加し、逆にC1qの抑制により、高齢マウスの再生能は改善しました。

年をとると、老化が進み、がん、心不全、動脈硬化、糖尿病、腎臓病、呼吸器疾患など種々の疾患を発症することは広く知られていますが、その分子機序は、不明な点が多いのです。今回の研究は、老化による疾患の発症に、それまで免疫に関与すると考えられていた補体C1qが関与していることを初めて明らかにしました。我々はすでにC1qによるwnt/β-cateninシグナルの活性化が、心不全や動脈硬化に関与している予備的結果を得ています。C1qによるwnt/β-cateninシグナルの活性化を抑制することにより、老化に伴って発症する多くの疾患を予防することができる可能性を示しました。

本研究は、文部科学省科学研究費補助金（基盤研究（S））、科学技術振興機構CRESTのサポートにより、大阪大学が中心となり、千葉大学、北海道大学、英国インペリアル・カレッジ・ロンドン、米国ボストン大学との共同で行いました。

図1：今まで知られていた補体の作用は、C1q,C1r,C1sからなる多量体が、細菌と反応した抗体に結合し、補体のカスケードを活性化し、最終的には細菌を殺すといった自然免疫に関するものでした（左図）。一方今回我々が明らかにした新しい補体の作用は、C1q,C1r,C1sの多量体がwntの受容体に結合し、細胞内にwnt/β-cateninシグナルを活性化し、老化を起こすというものです（右図）。